タンパク質合成を促進する機能性ノンコーディングRNA「SINEUP」の機能メカニズムを解明
理化学研究所（理研）を中心とする研究チームはタンパク質の合成を促進する機能性ノンコーディングRNA「SINEUP」について、タンパク質合成促進メカニズムを解明したと発表しました。この研究成果は核酸医薬への応用が期待されており、ハプロ不全などにより発症する希少疾患の新規治療法にも繋がると考えられています。
背景-翻訳促進に働く長鎖ノンコーディングRNA「SINEUP」
哺乳類のゲノムのほとんどの領域はRNAと呼ばれる分子に転写されます。このうちタンパク質をコードしているmRNAのほか、タンパク質をコードしないノンコーディングRNAの存在も知られています。ノンコーディングRNAは主にDNAやRNAの発現調節に関わっていると考えられていますが、ヒトのゲノムの半分以上を占めるノンコーディングがどのような役割を果たしているかはほとんど明らかになっていません。研究チームは過去にノンコーディングRNAの一つである「SINEUP」がタンパク質への翻訳機能を調節していることを発見し、さらなる研究を続けてきました。SINEUPに含まれるSINEは細胞核内に局在することが知られていますが、RNAからタンパク質への翻訳は細胞質で行われることから、核から細胞質にSINEUPが移動する必要がありますが、どのように移動しmRNAの翻訳を促進しているかは不明でした。
結果-「SINEUP」が翻訳促進するメカニズムを発見
研究グループはSINEUPおよびその標的となるmRNAが細胞内のどこに局在しているかを可視化し、SINEUPは細胞核と細胞質の両方に、標的mRNAは細胞質に局在していることを見出しました。細胞質ではSINEUPとmRNAが共局在していました。また、SINEUPと標的mRNAが細胞質で共局在する割合が高いほどSINEUPはmRNAの翻訳を促進していました。また、SINEUPと標的mRNAに結合するタンパク質を解析したところ、SINEUPと標的mRNAが共局在している場所ではHNRNPKタンパク質とPTBP1タンパク質により複合体ができていました。また、この複合体によりSINEUPと標的mRNAは細胞質に共局在し、翻訳を促進していました。さらに、PTBP1タンパク質とHNRNPKタンパク質をそれぞれ過剰発現させたところ、SINEUP存在化ではより重いリボソーム分画に標的mRNAが移行しました。HNRNPKタンパク質、PTBP1タンパク質のSINEUPに対する結合領域を解析したところ、どちらのタンパク質もアンチセンス領域に結合していたことから、SINEUPは結合タンパク質ともアンチセンス領域で結合し三者で複合体を形成することが翻訳促進に重要であることが示されました。SINEUPは核酸医薬としての応用開発が期待されており、ハプロ不全などに起因する希少疾患の新規治療法としての活用に注目が集まっています。
