新規核酸医薬が糖原病Ia型の新規治療につながる可能性を示す
広島大学は12月4日、第一三共株式会社と国立成育医療研究センターと神戸学院大学らの共同研究により、核酸医薬による糖原病Ia型の治療可能性をヒト細胞および病態モデル動物を用いて示したと発表しました。
糖原病Ia型は、肝臓・腎臓に主に発現するグルコース6リン酸脱リン酸酵素（G6Pase-α、遺伝子名：G6PC）が遺伝子変異による機能欠損を引き起こす常染色体潜性遺伝の代謝異常症であり、低血糖やグリコーゲン蓄積による肝腫大・腎障害を呈します。現在は、食事療法による血糖管理が導入されていますが、低血糖に対する不安と食事管理に関する患者さんやご家族の負担は大きい上、肝腫大が肝腺腫に発展する症例も少なくありません。そのため、長期的に安定して疾患を管理できる薬剤が求められています。
今回、研究グループは、異常スプライシングによりG6Pase活性を失う糖原病Ia型のうち、日本を含む東アジアで好発の遺伝子変異G6PC c.648G>Tに対し、この異常スプライシングの是正を意図した核酸医薬(DS-4108b)を設計し、マウスおよびサルを用いて薬物動態と安全性を検証しました。
その結果、DS-4108bは、G6PC c.648G>Tを発現するヒト細胞およびモデルマウスにおいて異常スプライシングの是正およびG6Pase活性の回復を示し、モデルマウスの低血糖のみならず肝臓代謝および肝腫大などを改善しました。また、マウスおよびサルを用いた薬物動態及び安全性試験で、DS-4108bは良好なプロファイルを示しました。
以上の結果から、DS-4108bを月1回程度で投与することにより、空腹時の急峻な血糖低下を予防し、従来治療介入困難だった肝腫大などの症状を改善することが期待できます。つまり、同d研究で開発したスプライシングを是正する核酸は、G6PC c.648G>Tを有する糖原病Ia型患者さんに対する新規治療の候補として期待できるといいます。
広島大学は今後の展望について「本研究で作出した薬剤誘導型ノックイン（cKI-Mut）マウスの病態をさらに精査し、投与開始時点の病態進行度によるスプライシングスイッチングオリゴヌクレオチド（SSO）の有効性の違いや腎症状に対するSSOの効果について今後明らかにしていきたいと考えています。更なる非臨床試験・臨床試験を通じて、本研究の成果が糖原病Ia型の新たな治療薬につながることを期待しています」と述べています。
なお、同研究の成果は、国際学術雑誌『Journal of Clinical Investigation』オンライン版に12月1日付で掲載されました。
