筋萎縮性側索硬化症（ALS）において、MAMの破綻が引き起こす運動神経細胞のストレス応答異常のメカニズムを解明
名古屋大学は11月16日、筋萎縮性側索硬化症（ALS）において、小胞体・ミトコンドリア接触領域（MAM）の破綻がALS原因遺伝子産物であるTANK結合キナーゼ1（TBK1）の活性低下を引き起こして、運動神経細胞のストレス応答異常を引き起こすことを解明したと発表しました。
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、手足・のど・舌の筋肉や呼吸に必要な筋肉が徐々に減少し、力がなくなっていく病気です。発症から2～5年で死亡すると言われていますが、根本的な治療法が確立されていないため、早期の病態解明および新たな治療法の開発が望まれています。これまでに研究グループは、運動神経細胞内にある細胞内小器官である小胞体とミトコンドリアが互いに接触する領域、MAMの破綻が筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症に重要であることを明らかにしてきました。しかし、MAMの破綻がどのように運動神経細胞の細胞死を引き起こすかについて、その全容は今まで明らかにされていませんでした。
今回、研究グループは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因遺伝子産物であるTANK結合キナーゼ1（TBK1）に着目し、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病変組織においてTBK1の活性がどのようになっているのかを解析しました。
その結果、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病変組織ではTBK1の活性が顕著に低下していることを見出しました。
TBK1の活性低下に、MAMが影響を与えているのか確認するため、遺伝子欠損によってMAMを破綻させたマウスの脊髄を用いて解析を行いました。その結果、MAMを破綻させたマウスでも同様にTBK1の活性低下が見られました。このことから、中枢神経組織においてTBK1の活性を維持するためにはMAMが必須であることが明らかになりました。
次に、研究グループは、MAM依存的にTBK1が活性化されるメカニズムを解明するため、培養細胞を亜ヒ酸で処理したところ、TBK1がMAM依存的に強く活性化されることを見出しました。細胞はストレスにさらされると、自身のストレス抵抗性を高めて生存します。対して、亜ヒ酸は、細胞に参加ストレスを与え、タンパク質の構造を異常化させるなどして細胞死を誘導します。MAMを遺伝学的に破綻させるか、TBK1の機能を強制的に低下させたところ、細胞のストレス抵抗性が下がり細胞死することが明らかになりました。さらに、MAMの破綻したマウスでは、亜ヒ酸を経口摂取させると、運動神経細胞の機能が傷害されて運動機能障害を生じることが判明しました。
このことは、MAM依存的なTBK1の活性化が運動神経細胞のストレス応答に重要であることを示唆しています。
さらに、研究グループは、質量分析を行い、細胞にストレスがかかった際に、MAMに合成途中のタンパク質が蓄積することがTBK1のMAMにおける活性化に重要であることを見出しました。TBK1のMAMにおける活性化も、MAMにおいてオートファジーを介したタンパク質の分解を促進してストレス顆粒の形成を助ける役割があることが考えられました。
以上の結果から、MAMがTBK1の活性化を介して運動神経細胞のストレス応答に貢献しており、筋萎縮性側索硬化症（ALS）ではMAMの破綻に伴ってTBK1の活性が低下することが運動神経細胞の細胞死につながっていることが示唆されました。
今後の展望として、MAMやTBK1を標的とすることで、将来的な筋萎縮性側索硬化症（ALS）における新たな治療戦略の開発につながることが期待できるといいます。また、今後、MAMも含めた細胞内小器官の接触領域に着目した研究が進展することで、筋萎縮性側索硬化症（ALS）以外の疾患に対する新たな治療法開発にもつながることが考えられます。
なお、同研究の成果は、米国科学アカデミー紀要に、11月15日付で掲載されました。
