ぐりせろーるにょうしょう

グリセロール尿症Glycerol kinase deficiency; GKD

概要

グリセロールキナーゼ (GK) 欠損症（GKD; OMIM #307030）は、高グリセロール血症と尿中グリセロール排泄亢進を特徴とする、X連鎖劣性遺伝性の先天代謝異常症である。GK によって生成するグリセロール-3-リン酸は、中性脂肪などの脂質合成や糖新生の基質であり、GKD 患者はケトン性低血糖を主徴とする臨床症状を示す。

疫学

1990〜1999年の期間に経験された有機酸代謝異常症例に関する全国調査1)では、最多のメチルマロン酸血症65例（推計頻度 6.18例/100万人）に対して、GKD の報告は3例となっている。

病因

責任遺伝子は Xp21.2 に局在するGK である。この領域には多数の疾患原因遺伝子が集中しており、孤発型 GKD 症例の他に、隣接遺伝子の欠失症状を合併する複合型 GKD 症例の存在が知られている。

症状

1)孤発型 GKD
乳幼児期に、ケトン性低血糖・代謝性アシドーシスを反映すると考えられる、嘔吐，意識障害，けいれん，Reye 様脳症などで発症する。精神・運動発達遅滞を呈することもある。

2)複合型 GKD
欠失範囲の広がりによって、Xp21付近の各遺伝子の欠損症状が様々な組み合わせで出現する（表1）。発症は乳児期となるのが通例である。テロメア側から

・ NR0B1 (DAX1)：先天性副腎低形成 (AHC)
・ GK
・ DMD：デュシェンヌ型進行性筋ジストロフィ

の順に並んでおり、AHC+GKD, GKD+DMD, AHC+GKD+DMD のいずれかが主な病型となる2)。

欠失範囲がさらにセントロメア側に広がって、

・ CYBB：慢性肉芽種症
・ OTC：高アンモニア血症

を合併した症例や、テロメア側に広がって

・ IL1RAPL1：精神発達遅滞，自閉症

を合併した症例も報告されている3)。

診断

1)血液検査
GKD 急性発症時：低血糖，代謝性アシドーシス，ケトーシス
AHC 合併型：塩類喪失による低ナトリウム血症
DMD 合併型：筋逸脱酵素の増加（CK, AST, アルドラーゼなど）

2)尿中有機酸分析
グリセロールの排泄増加を認める。

3)酵素活性測定
GK 活性は、白血球・線維芽細胞などで測定可能である。

4)遺伝子解析
孤発型 GKD の診断には、GK 遺伝子の直接塩基配列解析が有用である。

5)細胞遺伝学的検査
複合型 GKD の診断には、X染色体高精度分染法や FISH 法を用いて
Xp21 領域の欠失を証明する必要がある。

治療

低脂肪食とし、長時間の絶食を避けることが、急性症状を防ぐ上で有効とされる。
急性症状出現時には、脂肪分解の亢進を抑えるため、ブドウ糖輸液を行う。
複合型症例には、合併する隣接遺伝子欠失症状に応じて、副腎皮質ステロイドホルモン・男性ホルモンの補充、筋力低下に対する支持療法などが必要となる。

予後

1)単独型 GKD の場合
急性症状の重症度や反復状況によって、中枢神経障害による発達遅滞を遺残する可能性がある。一方、ある種の血清中性脂肪測定法でグリセロールが区別されないために生じる「偽性高中性脂肪血症」をきっかけとして、偶然に GKD と診断される成人患者の存在から、本疾患には無症状例も少なくないことが判明している。

2)複合型 GKD の場合
AHC 合併例は、新生児期に副腎機能低下症状で発症することが多く、診断以降も急性副腎不全症状で致死的となりうるため、慎重な管理が求められる。発達遅延もほぼ必発と報告されている。DMD の合併があれば、長期的な生命予後は筋力低下症状の進行に規定される。

成人期以降

アルコール摂取などを誘因として急性症状を初発した症例の報告がある。

参考文献

1) 高柳正樹：有機酸代謝異常症の全国調査．平成11年度厚生労働科学研究報告書，2000.
2) Sjarif DR, et al.: Isolated and contiguous glycerol kinase gene disorders: a review. J Inherit Metab Dis 23: 529-547, 2000.
3) Zhang YH, et al.: IL1RAPL1 is associated with mental retardation in patients with complex glycerol kinase deficiency who have deletions expanding telomeric of DAX1. Hum Mutat 24: 273, 2004.

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