パーキンソン病のエピゲノム病態の解明により、新たな治療薬開発につながる可能性を示唆
東北大学は1月9日、αシヌクレインが、エピゲノム環境を変化させることにより神経細胞の機能維持を阻むこと、αシヌクレインと関連するタンパク質としてBAF複合体の複数の構成因子とヒストン修飾酵素PRMT5を同定したと発表しました。
パーキンソン病は、振戦（ふるえ）、動作緩慢、筋強剛（筋のこわばり）などの運動症状に加え、便秘、睡眠障害、嗅覚障害などの様々な非運動症状が現れる神経変性疾患です。これまで、パーキンソン病の分子病態であるαシヌクレインがエピゲノムに関与することで神経細胞が死に至ると推定されてきましたが、明確な役割は明らかになっていませんでした。
今回、研究グループは、実験細胞よりエピゲノム制御の場となる核内に発現するタンパク質の中からαシヌクレインと相互作用を示すものを探索しました。具体的には、実験細胞より抽出した核タンパク質から免疫沈降法により、αシヌクレイン関連タンパク質を精製し、質量分析によって標的タンパク質を同定しました。
その結果、BAF複合体と呼ばれる神経分化において重要である複合体を構成する複数の成分が検出され、さらにPRMT5と呼ばれるヒストン修飾酵素が関わっていることがわかりました。これらの作用は、αシヌクレイン存在下で増強し、本抗体を用いたクロマチン免疫沈降後の次世代シーケンサー解析では、神経細胞の恒常性維持に必要な遺伝子の調節領域に集積が確認されました。
今回の研究から、αシヌクレインの存在によって、神経細胞の恒常性の維持に必要な遺伝子の転写がエピゲノムを介して抑制されることが解明され、神経細胞としての機能が低下することが示されました。PRMT5はパーキンソン病病態との関与が明らかとなり、すでにその阻害薬のいくつかが他分野で臨床研究に進んでいます。PRMT5とパーキンソン病病態の関わりについては今後も検討を要しますが、将来はこのような薬剤のドラッグ・リポジショニングによる疾患修飾療法につながる可能性も期待できるといいます。
なお、同研究の成果は、生物医学分野の科学誌『The FEBS Journal』オンライン版に12月17日付で掲載されました。
