脳ジストロフィンの欠損で生じる自閉症スペクトラム様の症状、mRNA 医薬で改善可能か
国立精神・神経医療研究センター（NCNP）は6月16日、DMD 遺伝子の変異が自閉症スペクトラム様の状を起こし得ることを明らかにし、核酸医薬によるエクソン・スキップあるいはメッセンジャーRNA（mRNA） 医薬によって脳ジストロフィンの発現を回復させることで、自閉症スペクトラム様の症状を治療できる可能性が示されたと発表しました。
この研究成果は、同センター神経研究所遺伝子疾患治療研究部の橋本泰昌特別研究員、青木吉嗣部長、関口正幸客員研究員、東京医科歯科大学の位髙啓史教授らの共同研チームによるもの。学術誌「Progress in Neurobiology」オンライン版に6 月 10 日付で掲載されています。
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は国指定の難病であり、DMD遺伝子の変異により、筋細胞膜や脳からジストロフィンの発現が無くなり、筋力の低下、肺や心臓、胃や腸などの臓器の働きにも影響がみられるようになります。また、およそ3割の患者さんでは自閉症スペクトラムなどの脳症状を合併します。
NCNP の研究グループは2020年に、国内製薬企業と共同で、DMD患者さんの筋力低下や筋萎縮の改善を目的として、国産初の核酸医薬品であるエクソ ン 53 スキップ薬（ビルトラルセン）の開発に成功していました。次のステップとして、DMD患者さんのQOL（生活の質）に影響を与える、脳症状の改善を狙った治療法の開発が求められているという背景があり、今回の研究に至ったそうです。
DMD遺伝子からは、骨格筋や脳に発現する長いジストロフィン（Dp427）や脳の扁桃体などに発現する短いジストロフィン（Dp140）が合成されます。DMD遺伝子のエクソン44より上流に遺伝子変異がある場合にはDp427は発現しませんが、エクソン45よりも下流に遺伝子変異がある場合、Dp427に加えてDp140は発現しないことが知られています。
今回の研究では、Dp427 だけが脳に発現しない mdx マウスと、Dp427 に加えて Dp140 が発現しない mdx52 マウス，そして野生型マウス（WT）を使用。各マウスの扁桃体を対象に、ニューロン（神経細胞）同士の接続部であるシナプスの機能や構造とマウス社会性行動との関係を、電気生理・光遺伝学解析などを駆使して詳細に調べました。
その結果、mdx52マウスにおいて、初対面マウスに対して、自閉症スペクトラム様の社会的コミュニケーション異常を確認。mdx マウスや野生型マウスと比べて、扁桃体では興奮性ニューロン機能の低下が確認されたそうです。
今回の研究成果は、自閉症スペクトラム様の症状を発症するDMD患者さんの新しい治療法の開発につながり、患者さんの QOL の向上に貢献できると期待されます。研究グループは、プレスリリースにて、「筋ジストロフィーを対象にした最先端の核酸医薬（エクソン・スキップ薬）あるいはmRNA医薬の開発基盤は、広く精神・神経・筋難病に応用でき、将来的に難病の克服に大きく貢献できると考えられます」と述べています。
