新規免疫抑制剤のボクロスポリンの副作用である急性腎障害の機序を解明
徳島大学は5月23日、新規免疫抑制剤のボクロスポリン（英語名 Voclosporin、商品名 ルプキネス）の副作用のうち、急性腎障害時に、腎臓に目玉様異常構造ペルオキシソームが出現することをマウスモデルのみならず、ヒト腎生検検体にて発見したと発表しました。
ボクロスポリンは、ループス腎炎などの治療薬として日本でも承認され、処方が可能となった新しいカルシニューリン阻害剤（CNI）です。CNIには副作用としてCNI腎症が生じることが知られています。研究グループは、ボクロスポリンによる急性腎障害（Voc腎症）の要因を究明するため研究を開始し、Voc腎症モデルの開発に世界で先駆けて成功しました。
今回、研究グループは、Voc腎症において、腎臓の尿細管に「目玉様」と表現される異常な構造を持つペルオキシソームが出現することを、マウスモデルだけでなくヒトの腎生検検体でも発見しました。この異常なペルオキシソームが出現する原因として、尿毒素の一種であるインドール物質IAA（Indole-3 Acetic Acid）が上昇し、その分解酵素であるINMT（indolethylamine N-methyltransferase）が有意に低下していることを、腎bulk RNA sequence解析により突き止めました。INMTはトリプトファン代謝に関わる酵素の一つで、INMTが低下すると尿毒素IAAが増加します。 この目玉様異常ペルオキシソームの形態異常が機能異常も併発し、毒性ペルオキシソームとしてVoc腎症の病原性の本体をなすことを証明しました。
さらに、この異常なペルオキシソームが出現すると、ペルオキシソームの機能が低下し、細胞内のエネルギー産生工場であるミトコンドリアにも異常が波及して機能が低下することで、細胞内のエネルギー産生が極度に低下し、腎障害が一気に進行するという、ボクロスポリン腎症のメカニズムも明らかにしました。これは、ペルオキシソーム障害からミトコンドリア障害へとドミノ式に細胞内の内部障害が進行する実像を示しています。
次に、この毒性インドール物質IAAを除去する働きを持つINMTに着目しました。 Voc腎症を来したマウスの尿細管のみにINMTを過剰発現させたところ、毒性ペルオキシソームの消失、腎機能低下および蛋白尿の低下効果を認めました。このことから、INMTの活性化が毒性インドールIAAの除去効果を通じて、ボクロスポリンによる腎障害を抑制し得る可能性が示されました。
以上の研究成果より、INMTの低下をVoc腎症の早期診断マーカーとして確立し、INMTを活性化させる物質や薬剤等の開発を進めることで、ボクロスポリンの副作用を先制的に阻止する治療法の開発への道が開かれました。これにより、ボクロスポリンの大量投与も可能になる新規治療への展望も開かれ、ループス腎炎をはじめ、腎疾患、臓器移植、膠原病、クローン病などの自己免疫疾患への応用が期待されるといいます。また、ボクロスポリン副作用の発症や進行を抑えることは、慢性腎臓病や透析患者の発症抑止にも繋がり、透析患者増大抑止のみならず、腎疾患進行及び自己免疫疾患の抑止に貢献する可能性がある基礎研究結果であると結論付けています。
なお、同研究の成果は、「Journal of the American Society of Nephrology（JASN）」に5月21日付で掲載されました。
