ウェルナー症候群（WS）に多い動脈硬化の発症要因を解明
千葉大学は6月11日、ヒトiPS細胞から誘導したマクロファージ、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞を用いて、試験管内で動脈硬化を模倣するモデルを確立したと発表しました。
動脈硬化は、心筋梗塞や脳梗塞などの致命的な虚血性疾患の主要な原因で、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、間葉系幹細胞およびマクロファージなどの免疫細胞が相互作用して発症することが明らかになっています。これまで、主に生体内での細胞間相互作用を観察する優れた解析系であるApoE-/-マウスなどのモデル動物を用いた病態研究が中心に進められてきましたが、詳細な病態解析をおこなうためには、試験管内での培養細胞を用いた解析系の確立も重要です。モデル動物を用いた解析だけでは、大規模な薬剤スクリーニングが困難です。
ウェルナー症候群（WS）は、動脈硬化を早期に発症する早老症の一つです。早期の動脈硬化関連死が多いことが報告されているにもかかわらず、原因遺伝子であるWRN遺伝子ノックアウトマウスでは患者さんと同様の顕著な動脈硬化を示さず、ウェルナー症候群（WS）における分子レベルでの動脈硬化発症メカニズムは不明です。そのため、WRN遺伝子変異を持つ細胞での解析系の確立が求められていました。
今回、研究グループは、マクロファージ、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞を正常、あるいはウェルナー症候群（WS）患者由来iPS細胞から分化させる系を確立。その結果、ウェルナー症候群（WS）由来血管内皮細胞、血管平滑筋細胞はそれぞれ単独では、明らかな異常は見られませんでしたが、ウェルナー症候群（WS）由来マクロファージでは、細胞増殖能の低下や老化マーカーの上昇、炎症性サイトカイン産生の亢進などの炎症性変化が顕著に認められました。
次に、これらの細胞を共培養し、動脈硬化の早期の変化である血管細胞の炎症性変化の再現を検討。その結果、マクロファージと血管内皮細胞を共培養すると、細胞接着因子の上昇や、炎症性サイトカインの遺伝子発現上昇などの動脈硬化の際に観察される血管内皮細胞の炎症性変化が、ウェルナー症候群（WS）由来細胞で顕著に観察されました。また、マクロファージと血管平滑筋細胞を共培養すると、成熟した血管平滑筋細胞のマーカータンパクや遺伝子発現が低下していることがわかりました。これらの結果から、特にマクロファージが、ウェルナー症候群（WS）における動脈硬化促進の主要な原因細胞であることが明らかになりました。
さらに、ウェルナー症候群（WS）由来マクロファージの異常な炎症活性化の原因を明らかにするために、網羅的な遺伝子発現解析やエピゲノム解析を実施。その結果、ウェルナー症候群（WS）iPS細胞由来、ウェルナー症候群（WS）患者さん末梢血由来のウェルナー症候群（WS）マクロファージで、共通してレトロトランスポゾン領域のエピゲノム変化に伴う異常な再活性化が観察されました。これにより、細胞内に二重鎖核酸が蓄積し感知された結果、インターフェロンシグナルの異常活性化が誘導されていることが強く示唆されました。これらの結果から、ウェルナー症候群（WS）マクロファージでは、炎症性の特徴がより強く現れることが病態であると結論づけられました。
以上の研究成果より、ウェルナー症候群（WS）患者さんにおける動脈硬化の早期発症における分子メカニズムが明らかになりました。このことから、レトロトランスポゾンなどの細胞内核酸やインターフェロンシグナル経路を標的にする薬剤が、病態の進行を遅らせる可能性が強く示唆されます。さらに、同研究で開発された動脈硬化再現細胞モデルは、動脈硬化治療に有効な創薬検索のための有益なプラットフォームになると考えられます。これにより、抗動脈硬化薬の新規開発への応用が期待されるといいます。
なお、同研究の成果は、国際学術誌「Nature Communications」オンライン版に6月10日付で掲載されました。
