NGLY1欠損症モデルマウスのけいれん様症状をオキシトシンで抑制、新たな治療法の可能性に期待
理化学研究所と武田薬品工業株式会社の共同研究チームは4月22日、遺伝性希少疾患であるNGLY1欠損症を模倣したモデルマウスが示すけいれん様症状を、愛情ホルモンとしても知られるオキシトシンが一過性に抑制することを明らかにしたと発表しました。
NGLY1欠損症は、発育不全、四肢の筋力低下、不随意運動、てんかん発作などの症状が現れる遺伝性の希少疾患です。同症の病態発現の詳細なメカニズムは解明されておらず、有効的な治療法も見つかっていません。
2012年に米国初めてNGLY1欠損症に患者さんが見つかって以来、現在までに世界で100人以上の患者さんが確認されています。2023年末には、日本で初めての患者さんが発見されました。
理化学研究所と武田薬品工業は、2017年より、NGLY1欠損症の治療法開発を目指して共同研究を行い、これまでにNGLY1欠損症モデルラットやモデルマウスを樹立。モデルラットにおいてはアデノ随伴ウイルスベクター（AAV）を用いたNGLY1遺伝子の補充療法「AAV-NGLY1」の脳室内投与によって運動機能の改善を示していました。
今回、共同研究チームは、NGLY1欠損症モデルマウスを用いて、けいれん様症状の有無を調べ、けいれん様症状のメカニズム解析を行いました。
NGLY1欠損患者さんの症状のひとつにけいれん発作があったことから、共同研究チームは、NGLY1欠損症モデルマウスもけいれんを発症するかを調べました。その結果、このマウスは1日に30～40回の頻度でけいれん様症状を示すことが分かりました。
NGLY1欠損症モデルマウスのけいれん様症状の原因を解明するため、このマウスの脳内や脊髄における遺伝子発現を網羅的に測定。正常型マウスと比較した結果、NGLY1欠損症モデルマウスの視床においてオキシトシン遺伝子の発現が低下していました。その後の解析により、オキシトシン遺伝子の主な産生部位である視床下部においても、オキシトシン遺伝子とペプチドの両方が低下していることがわかりました。
そこで、オキシトシンのペプチドを脳内に送達させるため、NGLY1欠損モデルマウスに対してオキシトシンペプチドの経鼻投与を行い、血中や脳内でのオキシトシン濃度の上昇を確認しました。オキシトシンペプチドを経鼻投与したところ、NGLY1欠損モデルマウスのけいれん様症状は一過性に抑制されました。
以上の研究成果より、今まで報告されていなかったNGLY1とオキシトシンの関連や、オキシトシンの新たな薬効が示唆されました。今回、NGLY1欠損症モデルマウスの病態解析から見いだされたオキシトシンの発現低下が、NGLY1欠損症患者さんからも同様に確認されれば、同モデルマウスの臨床外挿性の高さが示されます。
さらに、既に分娩促進への適用が承認されているオキシトシンが、NGLY1欠損症のけいれん抑制に適用拡大されれば、AAV-NGLY1を用いた遺伝子治療よりも侵襲性の低い治療法となることが期待されます。また、オキシトシンの発現低下がNGLY1欠損症以外の神経変性疾患でも発見されれば、今回の研究成果の応用範囲を広げることができ、希少疾患研究の重要性を示すことで、新たな治療法の開発に繋がる可能性が期待されるといいます。
なお、同研究の成果は、科学雑誌「Communications Biology」オンライン版に4月22日付で掲載されました。
