コルチゾール産⽣腫瘍の前駆病変｢ステロイド産⽣結節（SPN）｣を世界で初めて発⾒、副腎⽪質疾患の治療への応⽤に期待
九州大学と京都大学の研究グループは4月3日、東京大学との共同研究により、GNAS遺伝子変異を有する副腎⽪質内の微⼩病変として｢ステロイド産⽣結節（steroids-producing nodule：SPN）｣を世界で初めて発⾒したと発表しました。
ヒトの副腎⽪質は、球状層、束状層、網状層の3つの層から形成され、3層特異的にステロイドホルモンであるアルドステロン、コルチゾール、副腎アンドロゲンを分泌します。これらのホルモンは、生命維持に重要な役割を果たしています。
副腎⽪質に発⽣する腫瘍は、しばしばホルモンを過剰に産⽣します。近年、クッシング症候群を引き起こすコルチゾール産⽣腫瘍（CPA）の原因となる遺伝⼦変異が複数報告されましたが、CPAの発⽣機構は明らかではありませんでした。
今回、研究グループは、遺伝⼦変異を有する前駆病変が副腎⽪質内に存在すると想定。CPAの発⽣機構を解明するために、CPAとともに⼿術で摘出された副腎⽪質を解析しました。
その結果、副腎⽪質内にステロイドを産⽣する微⼩病変として｢ステロイド産⽣結節（steroids-producing nodule：SPN）｣を世界で初めて発⾒することに成功。さらに、ゲノム解析を実施した結果、SPNにおいてCPAの原因遺伝⼦の⼀つであるGNAS変異を同定しました。このステロイド産⽣結節（SPN）は、束状層様構造と網状層様構造による特徴的な2層構造を呈していました。
次に、RNAシーケンシング解析と空間トランスクリプトーム解析を行った結果、束状層様構造は細胞増殖を促進する作⽤、網状層様構造はアンドロゲンにより誘発されるマクロファージを中⼼とした免疫応答により腫瘍の増殖を抑制する作⽤を持つことが明らかになりました。このことから、これらの2層構造が、腫瘍形成において相反する効果を持つことを示しました。また、SPNの層構造の形成にはGNAS変異によるPKA経路の亢進が関与することが明らかとなり、副腎⽪質の束状層と網状層の形成・維持には、PKA経路が重要であることが分かりました。
関節リウマチ、膠原病などの⾃⼰免疫性疾患や気管⽀喘息、アトピー性⽪膚炎などアレルギー性疾患の治療には、ステロイド製剤を使用することが多く、重要な薬剤ではある一方、長期投与することにより副腎⽪質が萎縮し、副腎⽪質機能低下症が⽣じることが臨床的に⼤きな問題になっています。今回の研究成果より、副腎⽪質腫瘍の発⽣機構の解明と治療法の開発に新しい知⾒をもたらすとともに、ヒトの副腎⽪質層構造の形成・維持機構の解明に重要な⼿掛かりとなり、今後、副腎腫瘍の治療や、副腎⽪質萎縮による副腎⽪質機能低下症の予防や治療に応用されることが期待できるといいます。
なお、同研究の成果は、英科学雑誌『eBioMedicine』に4月3日付で掲載されました。
