iPS細胞/ES細胞を用いて、中條･西村症候群の病態改善が期待できる化合物を発見
京都大学iPS細胞研究所 CiRAは、iPS細胞およびES細胞による中條-西村症候群の疾患モデルを用いたハイスループットスクリーニングによって網羅的な治療薬候補を探索し、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤CUDC-907を同定したことを発表しました。
背景-発熱や発疹を繰り返す遺伝性の炎症性疾患
中條・西村症候群は幼少児期から発熱や炎症を繰り返す遺伝性の自己炎症疾患です。脂肪や筋肉が徐々に減っていくことで進行性の痩せもみられます。発熱や炎症、発疹を抑えるためにステロイド薬が用いられますが、ステロイド薬は脂肪や筋肉の萎縮には効果がありません。また、副作用も多いため新たな治療法の開発が待たれています。そこで本研究グループは中條・西村症候群発症メカニズムおよび治療法探索のために、iPS細胞およびES細胞を用いた疾患モデルを作出しました。さらに、中條・西村症候群の治療薬候補を探索するためにハイスループットスクリーニングを行いました。
結果-中條･西村症候群におけるケモカインの過剰産生を抑制する物質を同定
研究グループはまず、中條・西村症候群患者に由来するiPS細胞より疾患モデルし、5821種の化合物を評価しました。中條・西村症候群の患者で過剰生産が確認されるMCP-1およびIP-10を抑制した化合物を同定しました。これらを”ヒット化合物”とし、これらのうちES細胞を用いた疾患モデルでも再現できるもの、および細胞毒性の低いものを選択し、最終的に3種のヒストン脱アセチル化酵素注（HDAC）阻害剤を特定しました。3種のうち最も阻害効果の高いCUDC-907について、患者由来の線維芽細胞を処理したところMCP-1およびIP-10の過剰な産生が抑制されました。一方で、長期的に細胞毒性を観察したところ、細胞増殖が抑制されたことから、患者への長期投与は副作用を引き起こす可能性も示唆されました。
