デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対する新規治療標的を発見
国立精神・神経医療研究センター（NCNP）の研究グループはデュシェンヌ型筋ジストロフィーの骨格筋壊死の改善やストレス応答に関わる因子としてnSMase2/Smpd3遺伝子を同定しました。本研究結果によりデュシェンヌ型筋ジストロフィーの病態に関わる「臓器間のネットワーク」が明らかになり、さらに新たな創薬の標的として期待されています。
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）はジストロフィンタンパク質の異常により金細胞の細胞膜がもろくなり、筋線維が壊死する難病です。慢性的に筋線維が壊死するため炎症反応が過剰に起こることで、筋細胞分化のバランスが崩れ筋肉の再生能力が低下します。さらにこの筋線維自体が結合組織や脂肪に置き換えられ筋萎縮が進むと考えられています。近年ではジストロフィンタンパク質が筋幹細胞の分裂や増殖にも関連していることが明らかになりました。ジストロフィンの働きを欠損させた筋細胞では自己増殖を行う細胞が異常に増殖する一方、筋幹細胞により生成される筋細胞が減少すること報告されています。マウスを用いた研究より、DMDにみられる骨格筋の壊死は筋細胞がもろくなるだけではなく、筋幹細胞の増殖バランスが重要であることが示唆されていますが、DMDにおける筋幹細の働きと病態進行に関わるメカニズムは不明な点が多く残っています。そこで研究チームは、DMDの進行に関連して血液中の増減パターンを示すmicroRNAsを用いて、DMDモデルマウスにおけるDMDの病態解明を試みました。
研究グループは骨格筋の炎症サイトカイン低下および炎症反応が起きている筋肉が低下するSmpd3:mdxDノックアウトマウスを作製しました。このマウスを用いて、DMDの病態のひとつである骨格筋細胞膜の弱さの変化を調べるために、筋損傷のバイオマーカーであるクレアチンキナーゼ（CK）活性を測定したところ、DMD病態の初期では、ジストロフィンを欠損するmdxマウスと比較してCK値が低下していました。さらにSmpd3:mdxDノックアウトマウスはmdxマウスよりも握力および歩行耐久時間が増加していました。これらの結果から、Smpd3の活性抑制はDMDにおける運動力の低下に関与していることが示唆されました。また、さらなる研究によりSmpd3は筋線維損傷の低減に関与していること、筋芽細胞の分化過程に関与していること、筋細胞の細胞死に関与していることが示唆されました。また、Smpd3は不安行動やストレス応答にも関与していることが示唆されました。これらの多くの結果より、Smpd3遺伝子はDMDに見られる病態の様々な過程に関わっていることが明らかになりました。更なる研究を重ねることでDMDの全貌を捉え、新規の治療法開発に繋がることが期待されています。
