じゃくねんせいこつずいたんきゅうせいはっけつびょう

若年性骨髄単球性白血病Juvenile myelomonocytic leukaemia

概要

若年性骨髄単球性白血病 (JMML)は多能性造血幹細胞のクローン性異常により単球と骨髄球系前駆細胞が異常増殖する造血器疾患で、乳幼児に好発する。顆粒球単球コロニー刺激因子 (granulocyte-macrophage colony stimulating factor: GM-CSF)受容体β鎖下流のRAS経路に関与する遺伝子の変異が約90%の症例で検出され、JMMLの骨髄球系前駆細胞はGM-CSFに対する高感受性を有する。この異常クローンに由来する細胞が末梢血や骨髄のみならず全身の臓器で増殖し、多彩な症状をきたす。

疫学

JMMLの発症率は100万人あたり1-2 例とされ、小児全白血病の約3%を占める。日本では年間約20例が発症すると推測されている。診断時年齢の中央値は1.8歳で、2歳未満が60%以上を占めるが、3歳以上の症例も20%以上存在する1)。年長児例はI型神経線維腫症（neurofibromatosis I ; NF-1、von Recklinghausen病）の頻度が高い。男児の発症頻度は女児の２倍以上である1)。

症状

顔色不良、発熱、出血症状などの非特異的症状をしばしば呈する1)。肝脾腫はほぼ全例で認められるが、Noonan症候群合併例や、CBL遺伝子変異例では目立たないこともある。その他、リンパ節腫脹、皮疹、黄色腫、カフェオレ斑などを認めうる1)。肺にも浸潤を来すことがあり、時に致命的となる。
末梢血では白血球数の増加、血小板減少、貧血がみられ、白血球分画で好中球と形態異常を有する単球の増加をみる2)。HbFの増加を約60%の症例で認め、予後規定因子にもなっている1)。骨髄球系前駆細胞や赤芽球が末血中にしばしば出現するが芽球は20%未満である2)。骨髄では骨髄球系細胞の過形成を呈するが、末梢血所見に比べて非特異的である。約60%は正常核型で、約25%が-7を有する。コロニーアッセイ法およびフローサイトメトリーを用いたリン酸化蛋白解析によってGM-CSF高感受性が証明される3), 4)。
以前からJMMLの一部症例で高IgG血症や自己抗体の出現をみることが知られていたが、最近、自己免疫性リンパ増殖症候群 (autoimmune lymphoproliferative syndrome; ALPS)とJMMLの鑑別が困難な例においてKRASの後天性変異が確認され、RALD (RAS-associated ALPS-like disease)という新たな病名が提唱された5)。ALPSと病態が重複する原因や典型的JMMLとの経過の違いなどはまだ明らかではないが、造血幹細胞移植 (HSCT)なしで長期生存を得ているRAS変異陽性JMMLの一部はRALDである可能性が示されている。
RAS経路関連遺伝子変異として、約40%の症例がPTPN11の体細胞変異、約30%がRASの体細胞変異、約15%がNF1の生殖細胞系列変異、約10%がCBLの変異をそれぞれ有する6)。Noonan症候群の約半数でPTPN11の生殖細胞系列変異を認め、JMML様症状を呈することがあるが自然消退する6)。CBLの生殖細胞系列変異を有する例も経過が緩徐なことが多く、造血幹細胞移植 (HSCT)なしでの長期生存も期待できる7)。CBL変異例は眼間解離や小頭など特異顔貌を呈することがあり、先天性CBL症候群という疾患名が提唱されている8), 9)。
JMMLの臨床像はウイルス感染症などと重複しうるため鑑別診断に際して注意が必要であり、臨床像と検査所見に基づいた診断基準が国際JMMLシンポジウムから提案されている10)。

診断方法

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治療

JMMLに対する化学療法の有効性は証明されておらず、HSCTを行なわない場合のEFSは6%であり、HSCTが治癒を期待できる治療法である1)。HSCT前のAML型化学療法や脾摘の有効性は示されておらず、急激な白血球増多や肺浸潤を呈する例に対してはmercaptopurine 経口や低用量Ara-Cが推奨される。ヨーロッパ小児MDS研究グループ (EWOG)は移植前処置にBu, CPA, L-PAMを用いて、5年EFSは52%であった11)。TRM 13%、再発 35%と、再発が大きな問題である。移植後キメリズム解析で再発が疑われる場合は免疫抑制剤の速やかな減量が必要である12)。再発例に対するドナーリンパ球輸注の効果は限定的で13)、再移植により再発例の約40%が救済される14)。日本ではBu, Cy, fludarabine (Flu)による前処置の有効性が示されており15)、現在、JPLSG(日本小児白血病リンパ腫研究グループ)の主導にて全国基盤で臨床試験が行なわれている。

予後

臨床経過は多様で、臓器腫大、骨髄不全など急激な経過をきたし、早期に死に至る例から、比較的緩やかな経過をたどり、最小限の治療で症状の改善を認める例まである1)。主な死因は肺などへの臓器浸潤、感染、出血などによる。まれながら急性転化をきたすこともあり、その場合の予後は不良である16)。
非移植例の解析から予後不良因子として2歳以上の年長児、HbF増加、血小板3.3万未満が抽出されている1)。変異の種類と予後の関係について結論は得られていないが、RAS変異例やCBL変異例の一部で自然消退が報告され7), 17)、吉田らの解析ではPTPN11変異例はそれ以外と比べHSCT後の再発が多く有意に予後不良であった18)。

参考文献

1) Niemeyer CM, Arico M, Basso G, et al.: Chronic myelomonocytic leukemia in childhood : A retrospective analysis of 110 cases. Blood. 1997;89(10):3534-3543.
2) Baumann I, Bennett JM, Niemeyer CM et al: Juvenile myelomonocytic leukaemia. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (ed. by S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris, E.S. Jaffe, S.A. Pileri, H. Stein, J. Thiele & J.W. Vardiman), pp. 82-84. IARC, Lyon, 2008
3) Kotecha N1, Flores NJ, Irish JM, et al. Single-cell profiling identifies aberrant STAT5 activation in myeloid malignancies with specific clinical and biologic correlates. Cancer Cell. 2008;14(4):335-343.
4) Hasegawa D, Bugarin C, Giordan M, et al. Validation of flow cytometric phospho-STAT5 as a diagnostic tool for juvenile myelomonocytic leukemia. Blood Cancer J. 2013 Nov 15;3:e160.
5) Takagi M, Shinoda K, Piao J, et al. Autoimmune lymphoproliferative syndrome-like disease with somatic KRAS mutation. Blood. 2011;117(10):2887-2890.
6) de Vries AC, Zwaan CM, van den Heuvel-Eibrink MM. Molecular basis of juvenile myelomonocytic leukemia. Haematologica. 2010;95(2):179-82.
7) Matsuda K, Taira C, Sakashita K, et al. Long-term survival after nonintensive chemotherapy in some juvenile myelomonocytic leukemia patients with CBL mutations, and the possible presence of healthy persons with the mutations. Blood. 2010;115(26):5429-5431.
8) Pérez B, Mechinaud F, Galambrun C, et al. Germline mutations of the CBL gene define a new genetic syndrome with predisposition to juvenile myelomonocytic leukaemia. J Med Genet. 2010;47(10):686-691.
9) Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, et al. Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet. 2010;42(9):794-800.
10) Chan RJ, Cooper T, Kratz CP,et al. Juvenile myelomonocytic leukemia: a report from the 2nd International JMML Symposium. Leuk Res. 2009;33:355-362
11) Locatelli F, Nöllke P, Zecca M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood. 2005;105(1):410-419.
12) Yoshimi A, Niemeyer CM, Bohmer V, et al. Chimaerism analyses and subsequent immunological intervention after stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 2005;129(4):542-9.
13) Yoshimi A, Bader P, Matthes-Martin S, et al. Donor leukocyte infusion after hematopoietic stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia. 2005 Jun;19(6):971-977.
14) Yoshimi A, Mohamed M, Bierings M, et al. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia. 2007;21(3):556-560.
15) Yabe M, Sako M, Yabe H, et al. A conditioning regimen of busulfan, fludarabine, and melphalan for allogeneic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr Transplant. 2008;12(8):862-867
16) Honda Y, Tsuchida M, Zaike Y、et al. Clinical characteristics of 15 children with juvenile myelomonocytic leukaemia who developed blast crisis: MDS Committee of Japanese Society of Paediatric Haematology/Oncology. Br J Haematol. 2014 Mar 4. doi: 10.1111/bjh.12796. [Epub ahead of print]
17) Matsuda K, Shimada A, Yoshida N, et al. Spontaneous improvement of hematologic abnormalities in patients having juvenile myelomonocytic leukemia with specific RAS mutations. Blood. 2007;109(12):5477-5480.
18) Yoshida N, Yagasaki H, Xu Y, et al. Correlation of clinical features with the mutational status of GM-CSF signaling pathway-related genes in juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr Res. 2009;65(3):334-340.

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