筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態解明に関わる新たな相分離制御因子「ZnF」を発見
奈良県立医科大学、徳島大学、東北大学の共同研究チームは10月9日、転写因子に広く見られるジンクフィンガードメイン(ZnF)2が、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態に関わる相分離の調節因子として機能することを明らかにしたと発表しました。
筋萎縮性側索硬化症（指定難病2、ALS）は、運動神経が変性し、筋萎縮や筋力低下、構音・嚥下障害が進行する神経難病です。運動神経の変性過程においては、タンパク質が集まった凝集体が細胞内に蓄積しますが、近年、この凝集体形成に細胞内で起こる「相分離」という現象の制御異常が重要な役割を果たすことが示唆されています。相分離によって、核小体やRNA顆粒といった膜をもたない小器官が形成されます。これらの小器官の内部では、数種類のアミノ酸からなる低複雑性（LC）ドメインを持つRNA結合タンパク質が、弱い相互作用を組み合わせて集まり、可逆的な線維状の多量体（LCドメインポリマー）として機能します。しかし、相分離の制御が破綻すると、この可逆的なポリマー状態がアミロイド様に線維化し、不可逆的な凝集体の形成・蓄積につながると考えられています。
今回、研究チームは、遺伝性筋萎縮性側索硬化症（ALS）の運動神経モデルなどでの遺伝子解析を手掛かりにZnFに着目し、ZnFのLCドメインに対する認識および相分離への影響を解析。ZnFはこれまで、DNAの特定配列に結合し遺伝子発現を調節するDNA結合ドメインとして知られていましたが、今回の研究で、LCドメインとの結合という新たな役割を持つことが判明しました。
ZnFはLCドメインと結合しますが、特にLCドメインポリマーを選択的に認識して結合することが明らかになりました。さらに、ZnFはLCドメインが硬い線維状へ伸びていく「ポリマー化」に対して抑制的に働くことが確認されました。ZnFを相分離によってできるRNA結合タンパク質の液滴に加えると、液滴内部の屈折率が下がり、より疎になることも観察されています。
以上の研究成果より、ZnFがLCドメインポリマーに結合し、その伸長を抑制することで、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病態で見られる不可逆的な凝集体形成を防ぐ可能性があるというモデルが提唱されました。これらの結果は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）を始めとする神経変性疾患の病態解明、新たな治療法開発につながることが期待されます。
なお、同研究の成果は、国際科学誌「Nature Communications」に10月16日付で掲載されました。
