希少小児神経疾患CONDCAに対する遺伝子治療に成功、モデルマウスの神経細胞の変性と運動機能障害を抑制
島根大学は8月7日、重度の小脳失調および認知機能障害などを呈する乳児期発症神経変性症（childhood-onset neurodegeneration with cerebellar atrophy：CONDCA）の治療法の開発のために、マウスを用いた遺伝子治療研究を行ったと発表しました。
乳児期発症神経変性症（CONDCA）は、2018年に初めて報告された重篤な遺伝性の小児神経疾患です。主に乳児期に発症し、小脳の萎縮による運動機能障害のほか、認知機能障害や発達遅延を伴い、成長の途中で命を落とすことも少なくありません。これまでのところ、CONDCAの有効な治療法は存在していませんでした。この疾患は、細胞の骨格を修飾する酵素CCP1（Cytosolic carboxypeptidase 1）をコードするAGTPBP1遺伝子の変異が原因で、CCP1の機能が失われることで発症すると考えられています。
今回、研究グループは、最新の生体内ゲノム編集技術を用いて、CONDCAの症状を示す疾患モデルマウスを作製しました。このマウスは、実際の患者さんと同様に小脳の神経細胞が変性して失われ、顕著な運動機能障害を示すことが確認されました。
次に、治療用の遺伝子を脳内の神経細胞に運ぶためのツールとして、アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを構築し、これを用いて遺伝子治療の効果を検証しました。AGTPBP1遺伝子は、AAVベクターに搭載するにはサイズが大きすぎるという課題がありましたが、研究チームは酵素活性に必要な部分だけを残した「小型」のCCP1タンパク質を特定し、これを脳内全域の神経細胞に簡便な静脈注射で発現させることができるAAVベクターを開発しました。
このAAVベクターを、症状が現れる前のCONDCA新生仔マウスに静脈から投与したところ、CONDCAマウスで見られる小脳の神経細胞（プルキンエ細胞）の著しい脱落が大きく抑制されることが明らかになりました。さらに、歩行中の転倒やよろめきといった小脳失調症状も、遺伝子治療によって劇的に減少しました。
以上の研究成果より、AAVベクターを用いた遺伝子治療がCONDCAの治療法として有用である可能性が世界で初めて示されました。研究チームは、今回の成果がCONDCAの今後の治療戦略の重要な基盤となると述べています。今後は、全ての運動機能が改善されたわけではない点や、まだ評価されていない認知機能障害などの症状についても治療効果を調べていくために、AAVベクターのさらなる改良や投与方法の検討を進めるとしています。これらの課題を克服できれば、CONDCAの治療が実現し、患者さんの病態を大きく緩和できると期待を寄せています。
なお、同研究の成果は、「Molecular Therapy」オンライン版に8月2日付で公開されました。
