体外から侵入したDNAと自身のDNAを見分けるセンサーcGASのメカニズムを解明
東京大学定量生命科学研究所の研究グループは、自然免疫で働くcGASが外敵のDNAに反応し、自分自身の染色体DNAに対しては活性化されない機構を明らかにしました。cGASはウイルスの感染症だけでなく神経変性疾患や自己免疫疾患にも関与していると知られていることから、こうした疾患の新たな治療の糸口となる可能性が期待されています。
背景-自己免疫疾患の原因として知られるcGAS
我々生物はウイルスや病原菌などの外敵から身を守るために免疫機能を備えています。この際にまず働くのは自然免疫と呼ばれるシステムで、外敵のDNAに反応し炎症反応を引き起こすcGAS-STING経路が重要な役割を果たすことが知られています。cGASが外来のDNAに結合するとcGAMPという物質が合成されます。STINGはcGAMPを見つけるとその後複数の反応が次々に誘発され、インターフェロンなどの炎症性物質が産生されます。cGASに外来DNAが結合する部位が3つあり結合時にcGASは二量体を形成することが知られています。近年の研究により、cGASはがんや老化、自己免疫疾患、神経変性疾患にも関与していることが明らかとなってきたため、cGASの詳細な機能に着目されています。DNAの配列はヒストンと呼ばれるタンパク質に巻き付くようにして、ヌクレオソームと呼ばれる構造を形成することで収納されています。これまでに、cGASがヌクレオソームに結合すると不活性化されることが知られており、このようにして自分自身のDNAには反応しないようにしていると考えられていました。
結果-cGASが自己と外来のDNAを見分けて炎症反応を誘発する機構を解明
本研究ではまず、cGASとヌクレオソームが結合した物質を試験管内で再現に試みました。その結果、cGASがヌクレオソームに結合して不活性化されている様子を世界で初めて観察できました。その様子は、2つのcGASが2つのヌクレオソームに、サンドイッチのように挟まれて結合していました。この複合体では、cGASの3つの結合部位のすべてがブロックされていました。この観察の結果、cGASはヌクレオソームに選択的に結合することで、自身に反応する免疫反応を抑えていることが明らかになりました。また実際に、ヒストンとDNAの結合が欠損した変異では、cGASの活性化をヌクレオソームは阻害できませんでした。こうした研究結果より、自己免疫疾患の原因としてcGASの変異やヌクレオソーム結合の欠損が示唆されました。また、自然免疫の中心的役割を担うcGASが自分自身の染色体DNAと外敵の外来DNAを見分けるメカニズムを解明した点で、非常に有意義な結果となりました。
